بود تا خراسان را كه مهد و كانون فرهنگ و ادب ايران و مزار امام رضا ( ع ) در آنجا بود ، از سيطرهء محمد خان شيبانى سنّى مذهب كه از 914 ه . ق بر سراسر ماوراء النهر و خراسان و گرگان استيلا يافته بود ، به‌درآورد . « 1 » ازاين‌رو مكاتباتى ميان شاه اسماعيل و شيبك خان صورت گرفت كه شرح آن در كتب تاريخى آن عصر آمده است . شيبك خان در تمامى اين مكاتبات ، بدون رعايت ادب ، با درشت‌گويى به شاه اسماعيل پاسخ مىداد و بر تجاوز به خاك ايران مصمم بود . شاه صفوى كه در آن زمان هنوز نوجوانى بيش نبود ، او را از تجاوز به خاك ايران برحذر مىداشت . سرانجام چون از مكاتبات خود نتيجه‌اى نگرفت ، شاه اسماعيل در سال 916 ه . ق به گردآورى سپاه پرداخت و آمادهء نبرد با شيبك خان شد . جنگ معروف مرو ( 916 ه . ق ) ميان ايرانيان و ازبكان ، از جمله حوادث مهمّى است كه محمديار بن عرب قطغان در اثر خود به تفصيل بيان كرده است . سرانجام محمد خان شيبانى با همهء عزمى كه براى تصرف ايران جزم كرده بود ، از شاه صفوى شكست خورد و به زارى و خوارى از پاى درآمد . پيروزى شاه اسماعيل بر محمد خان شيبانى ، نتايج گوناگونى براى حاكميت صفويان در پى داشت و مهمترين آن ، دفع شر ازبكان از شرق ايران خصوصا خراسان و حفظ استقلال ايران و ايجاد رعب و هراس در دل آنان بود . پس از اين جنگ ازبك‌ها بقدرى از ايرانيان مرهوب شدند كه هربار خبر حركت شاهان صفوى به خراسان مىرسيد ، ازبكان به ماوراء النهر مىگريختند يا اگر با آنان روبه‌رو مىشدند مانند جنگهاى جام و رباط پريان شكست مىخوردند . يكى ديگر از پيامدهاى پيروزى شاه اسماعيل رواج مذهب تشيع در شرق قلمرو او بود : « آفتاب جهان تاب ملت بيضاى جعفرى از مشرق جهانگيرى طالع شد و رسوم مبتدعهء اهل ظلال كه خيال بطلان آن در نظر مردمان محال مىنمود ، به ضرب تيغ غازيان حيدرى لگدكوب طعن و لعن و پايمال و بال و نكال گرديد . »

--> ( 1 ) . خلد برين بخش ايران در روزگار صفويان ، ص 200 .